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有关不同剂量的Dutasteride(Aovdart)与5mg Finasteride(Proscar)用于治疗雄性秃的效果

[日期:2012-08-30] 来源:網絡轉載  作者:佚名 [字体: ]

  PROSCAR有很多不同的包装,这是其中一种,亦是港澳常见的包装

  资料来源 2006年12月6日 蔡长佑医师 蔡仁雨皮肤科诊所 (强烈推荐必浏览的皮肤科诊所网站)

  除了 Minoxidil(落建)及Finasteride(柔沛)之外,2002年10月9日有一种被美国食品药物管理局核准用于治疗摄护腺肥大的新药 Dutasteride(药品名为Avodart),该药已经于2002年11月底在美国上市,也可能于不久的将来正式核准使用于雄性秃的治疗。到底这种 药的效果怎么样呢?它和柔沛比较起来如何?有没有什么副作用?

  这篇最新发表于今年12月份(2006 Dec)的美国皮肤科医学会杂志(JAAD)的文章,讨论的就是有关不同剂量的Dutasteride(Aovdart)与5mg Finasteride(Proscar)用于治疗雄性秃的效果,经过我们的调查,其实这篇文章就是当年(2002年)GSK药厂所进行的关于Avodart用于治疗雄性秃的phase II的研究,因此也许已经有些人已经有看过或听过关于它的结果,至于为何JAAD直到今年(2006)才把他刊出?这是后话,等最后评论时再一并做讨论。现在我们还是先将JAAD这篇报告来做个摘要:

  雄性 秃的主要原因是秃发部位的毛囊里面DHT(Dihydrotestosterone, 二氢睾固酮)【注:DHT是睾固酮(Testosterone)的衍生物,作用的强度为睾固酮的五倍】含量太高,而造成毛囊逐渐萎缩,变小 (miniaturization)。而DHT的浓度太高主要是因为这些毛囊里面的5α还原酵素浓度太高的缘故;5α还原酵素的主要功能是将睾固酮代谢变 成DHT,5α还原酵素的浓度太高导致DHT的产量也太高,最后导致毛囊基部细胞凋亡(apoptosis)的数目增加,毛囊逐渐变小甚至死亡。

  5α还原酵素又分两种类型:第一型及第二型。在皮肤上的分布:第一型主要是存在于毛囊基部的外鞘细胞以及基质细胞和毛囊旁边的皮脂腺以及汗腺内;第二型5α还原酵素主要存在于毛囊基部的内鞘细胞里面。Finasteride (柔沛)只能抑制第二型5α还原酵素,亦即挽救毛囊基部内鞘细胞免于死亡,而Dutasteride (Avodart)则可以同时抑制含有第一型和第二型的5α还原酵素,同时挽救外鞘细胞以及基质细胞。

  根据此份报告,共有416位雄性秃的病人(stage IIIv, IV, IVa, V),分成6组,分别接受Dutasteride 0.05, 0.1, 0.5, 2.5mg,和Finasteride 5mg,以及安慰剂24周的治疗,再分别去统计直径1英吋的圆圈范围内增加的发量,血液及头皮中DHT减少的浓度,和Testosterone增加的浓度,以及病患整体的满意度,还有发生的副作用。

  结果发现地中海雄性秃直径1英吋的圆圈范围(约五平方公分)内约有900-1000根头发,追踪24周后,头发呈现有意义的增加的分别是接受Dutasteride 0.1, 0.5, 2.5mg,和Finasteride 5mg的四组病人。头发平均增加78.5, 94.6, 109,6 及75.6根头发。服用安慰剂的那一组则减少32.3根头发。

  此外,以照相对于前额和头顶做整体的评估,其中以Dutasteride 2.5mg的生发效果最好,头顶又比前额好。Finasteride 5mg的效果约跟Dutasteride 0.1mg效果相当。至于就减少血液中DHT的浓度而言,Dutasteride 0.1, 0.5, 2.5mg 服用24周后,可分别减少DHT浓度69.8%, 92%, 96.4%, 而Finasteride 5mg 则可减少DHT浓度73%,约与Dutasteride 0.1mg 相当(如图四A所示)。血液中Testosterone增加的程度则如图四B所示。而关于头皮DHT的浓度,Dutasteride 0.1, 0.5, 2.5mg 服用24周后,可分别减少头皮DHT浓度32%, 51%, 79%,Finasteride 5mg 则可减少DHT浓度41%。

  在副作用方面,其中比较有显著意义的是在Dutasteride 2.5mg那一组,性欲减低的比率高达13%。其余各组大致跟之前所得到的资讯差不多,约在1-3%之间。此外若是根据2002年10月美国德州大学Roehrborn教授对于摄护腺肥大两年的PHASE III研究报告,发现每天服用Dutasteride 0.5毫克,在前六个月内,会引起阳萎的比例是4.7%、性欲减退 3.0%、男性女乳症0.5%、射精困难1.4%。其副作用发生的机率比柔沛高。不过若是服用时间超过1年以上,则以上这些副作用发生的机率都小于1% (除了阳萎的比率还是稍高1.4%),但是其中大部分都是暂时性的,且发生的机率随服用期的增长而减少。

  在此 篇文章最后讨论还提到几个重点,目前被核准用来治疗摄护腺肥大的Dutasteride标准剂量是每日0.5mg,因此像此篇研究使用高达每日2.5mg 的长期药物安全性资料其实还并不够多,而且目前Dutasteride仍还未被正式核准使用于雄性秃的治疗。另外则是Dutasteride的半衰期长达 约4个星期,不像Finasteride只有6-8个小时,所以一但有副作用产生,可能得很久才会消失。因此若真的是要私下自行服用,还是得在它可以带来 的效果与可能发生的副作用间作一权衡。此外, Dutasteride的服用者如果要捐血的话,也要在停药后半年才可以,因为Dutasteride停药之后4至6个月在血液中还可以测出其浓度,若是 孕妇接受这种血液可能造成男性胎儿生殖器发育畸形。而有严重肝机能问题者,也建议不要使用。

  最后的结论则是,Dutasteride这种双重的5α还原酵素抑制剂,当使用到较高剂量时(2.5mg) 确实显示出比Finasteride更好的生发效果。因此可以推论出同时抑制两型的5α还原酵素比单单抑制第二型的5α还原酵素,在雄性秃的治疗上有加成的效果。

  我们的看法与评论:

  1. 首先是何以这个几年前的研究,直到今年又重新被皮肤科的重量级杂志再次刊登,当然我们想到的第一个原因是这些大教授们拿来冷饭热炒一下,顺便赚点papers的点数,第二也许这个药就到此为止,不会在进行phase III的研究,所以再次发表这篇当个期末报告.当然也有另一个可能是希望药厂能重新启动phase III的研究,所以把它登出来引起大家的注意.

  2. 至于Dutasteride为何没有与柔沛一样送审FDA以生发药的名义上市?.难道GSK药厂不看重生发药的市场吗? 在2004 年由 Dr. Marty Sawaya 所写的有关 Dutasteride 的临床实验的争论, 以及这种新的抗落发药为何在phase III试验前半途而废?以下我们节录一些她的看法: ....第三阶段的临床试验已经到了最后一步的阶段, 如果他们持续下去,也许早就已经完成了核准的程序. 然而, 在药厂重新检视下,他们对Dutasteride 所下结论是没有获利空间且吃力不讨好. 经过了一些分析,他们认定 Dutasteride做为生发药物将不会每年产生超过5亿美金的获利, 所以他被搁置到一旁并投注力量在其他新药的开发上面. 到目前为止,市场上只有两种经过临床试验证明有效的生发产品, Minoxidil (也就是熟知的落建) 以及 finasteride (也就是柔沛) 当时这两种产品的开始销售并没有反射在华尔街的股市上, 两种产品大约的总收入约每年1亿美金. 这是相当令人失望的, 公司们也知道除非你真的有一种爆发力强大产品能销售超过5亿美金,否则最好不要打扰目前生发的行业 .

  这并不代表 Dutasteride不是一种爆发力强大的产品,但媒体对于Finasteride (柔沛)的性方面的副作用膨胀夸大之下, 是很难去弥补这样的伤害. 就连生产柔沛的默克药厂这样大又有力量的公司都如此. 媒体战胜了大药厂,男人们非常谨慎的使用柔沛. 葛兰素(Glaxo)大概也了解到 Dutasteride 将会面临比柔沛更多的挑战,因为做为双重5α还原酵素的抑制剂,它是比柔沛更强力的药物 ,并且有更长的药物半衰期(将会在体内停留更久的时间). 会不会有人一周才用一次? 或是甚至一个月用一次?......... 这样子的使用方式当然就达不到应有的销售量! 当然这些也都是臆测之词,实情如何大概也只有药厂的大老板才知道!

  3. 关于安全性的质疑

  Finasteride 有很多生物学的模型而 Dutasteride没有。这其实是表示柔沛(Propecia) 有较多安全的资料而Avodart 现在并没有。在过去25年中,在多明尼加共合国的一组病人身上被发现是缺少第二型的5α还原酵素 (也就是长期服用柔沛的情形)。他们已经被完整的研究透彻了,缺少第二型的5α还原酵素的长期"副作用"就是,没有落发问题,没有摄护腺肿瘤,先天上缺少 5AR-2 的病人,没有足以致命不协调问题。相对的,随着Avodart 的发明,目前还没有缺乏5AR-1的病例模型以供研究与观察,是否有些长期服用的危险性也就不得而知。

  4. 使用剂量

  从第二阶段的临床实验可以发现2.5mg的Dutasteride能给予Finasteride 5mg的使用者多出约1.5倍的的新生头发,甚至可以让某些受试者在前额看到效果。然而这些卓越的成效,是在2.5mg相对较高剂量者身上才看到。而 Finasteride 5mg的生发效果大约是与Dutasteride 0.1mg差不多。因此到底哪一个是适合的生发剂量?又不至于造成太高比例的副作用?这些都是悬而未决的问题。

  5. 持续时间与副作用

  最大的忧虑就是副做用的持续时间多长?Dutasteride的半生期(half life,指药在体内分解成原本1/2所需时间)超过240小时,相对于 Finasteride 的 6到 8小时的半生期。有一些个案显示即使停药Dutasteride1年后 DHT的水准甚至只有用药以前的25%。 就这样的结果看来,任何对使用Avodart的危险或的副作用,不论是直接相关的症状或敏感或过敏反应,都可能要好几个月才能化解掉。

  6. 结论

  事实上,初步的头发再生结果是令人振奋的。但要花多少的药钱,才能得到这样的效果?而他所可能引起的副作用则是在可以接受的范围吗?Glaxo药厂至目前为止并未进行phase III的研究,因此也无法回答这些问题。因此在这些问题并没有一个明确的解答之前,我们认为大家并不需要抢着去当实验室的白老鼠。

  总括 来讲,对于已经有很明显的雄性秃而且使用药物之后仍无法有效长出头发的患者而言,如果想要改变现状,以组合疗法,也就是口服Finasteride(柔 沛)或外用Minoxidil(落建)生发水,加上自体毛囊单位移植术,是目前最有效的治疗方式。这种组合疗法的好处是药物可维持秃发部位残余毛囊的生 机,同时密集植入健康毛囊,使秃发患者只施行一次植发手术即可有明显的新毛发持续不断的生长,雄性秃因而得到根本的改善。

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